圖片來源:CDE官網(wǎng)
繼復星凱特的CAR-T產(chǎn)品國內(nèi)獲批后,第二款CAR-T產(chǎn)品也即將問世。
近日,中國國家藥品審評中心(CDE)官網(wǎng)顯示,藥明巨諾瑞基侖賽注射液的上市申請終于進入“在審評”階段,有業(yè)內(nèi)人士認為,該藥品或在近期獲批上市。不過,瑞基侖賽會不會像復星凱特的阿基侖賽一樣被發(fā)補,導致上市延期,仍是未知數(shù)。
此前,由于國內(nèi)未有CAR-T產(chǎn)品獲批,監(jiān)管層對這兩款藥物態(tài)度謹慎,自上市申請被藥審中心受理,到進入審批階段,歷時均超過一年,可謂漫長。但隨著復星凱特將國外成熟產(chǎn)品成功本土化,后續(xù)相關(guān)產(chǎn)品審評審批有望加速,中國細胞治療元年開啟。
如今,首款CAR-T產(chǎn)品的商業(yè)化在推進之中。復星凱特方面告訴《華夏時報》記者,目前國內(nèi)已有患者成功買到阿基侖賽。“患者想要購買這款藥,可前往各大省會城市的最大三級甲等醫(yī)院和腫瘤??漆t(yī)院的血液科或淋巴瘤科咨詢治療。”
興業(yè)證券研報認為,在國內(nèi)中短期CAR-T行業(yè)的競爭格局中,價格和市場推廣將成為重要影響因素。
個人定制,價格高昂
近年來,資本涌入CAR-T賽道,不少企業(yè)紛紛融資、上市,頭部玩家包括復星凱特、藥明巨諾、傳奇生物、永泰生物、科濟生物。臨床試驗也呈井噴之勢。據(jù)興業(yè)證券研報數(shù)據(jù),目前,美國和中國對于細胞治療的研究數(shù)量為全球最多。2020-2021年,美國IND的數(shù)量從479起增長到654起,中國IND的數(shù)量從264起增長到420起。
圖片來源:興業(yè)證券研報
但CAR-T行業(yè)亦面臨挑戰(zhàn)。一方面,大部分臨床試驗出現(xiàn)靶點扎堆的情況,且集中在患者規(guī)模較小的血液瘤領(lǐng)域末線治療,未來各家公司或面臨比PD-1更激烈的同質(zhì)化競爭;另一方面,CAR-T產(chǎn)品普遍定價高昂,入院存在困難,國內(nèi)的商業(yè)化如何落地,需要探索與實踐。
所謂CAR-T產(chǎn)品,指的是經(jīng)過基因改造的T細胞,配備有嵌合抗原受體(CAR),能使T細胞識別并消滅表達相應抗原的細胞。
CAR-T產(chǎn)品主要用于血液瘤治療,包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤,患者僅需要一次輸注,但需要用自體CAR-T細胞制備,即由醫(yī)療機構(gòu)采集患者的外周血淋巴細胞,再送往藥企,藥企通過基因修飾技術(shù)改造T細胞,并進行擴增生產(chǎn),最終回輸給患者,極度個人定制化,不僅需要耗時2-4周,并且由于癌癥患者體內(nèi)淋巴細胞計數(shù)低,進行T細胞的擴增與生產(chǎn)難度大,存在失敗風險。
值得注意的是,CAR-T制備工藝非常復雜,相對應的生產(chǎn)工藝過程優(yōu)化也較為緩慢。一方面,CAR-T產(chǎn)品尚無統(tǒng)一的技術(shù)標準,每個制造商在CAR設計,基因?qū)?,細胞培養(yǎng)和細胞純化技術(shù)方面存在差異;另一方面,許多CAR-T產(chǎn)品使用人工操作,非常耗時耗力,而且難以擴大。
這導致了CAR-T產(chǎn)品的產(chǎn)能有限、成本極高。據(jù)興業(yè)證券研報數(shù)據(jù),制備一份CAR-T細胞的成本約在20-50萬元。在整個生產(chǎn)流程中,占用成本最多的是培養(yǎng)及轉(zhuǎn)導CAR-T所用的培養(yǎng)液、質(zhì)粒、核酶、病毒載體等耗材,占用了總成本的約49-51%。
因此,CAR-T產(chǎn)品普遍定價高昂。美國FDA已批準5款CAR-T產(chǎn)品上市,定價集中在37萬-48萬美元區(qū)間,約合240-310萬元人民幣。雖然患者僅需要一次輸注,但依然難以負擔。
圖片來源:興業(yè)證券研報
今年6月,國內(nèi)首款CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽獲批上市,用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。復星凱特方面并未向本報記者透露阿基侖賽的價格,不過據(jù)網(wǎng)傳藥品銷售訂單顯示,阿基侖賽零售價為120萬元/袋(約68ml)。
阿基侖賽并非自主研發(fā),而是由復星凱特將海外已獲批的CAR-T產(chǎn)品——Yescarta進行技術(shù)引進,并本地化生產(chǎn)。復星凱特有其在中國大陸、香港特別行政區(qū)和澳門特別行政區(qū)的技術(shù)及商業(yè)化權(quán)利。
如果網(wǎng)傳信息為實,那么阿基侖賽的國內(nèi)定價,就是在Yescarta國際價格的基礎(chǔ)上打了五折。Yescarta的海外定價為37.3萬美元,約合242萬元。2018至2020年,Yescarta銷售額分別為2.64億美元、4.56億美元、5.63億美元,復合年增長率為46.03%。
準備進醫(yī)保,勝算幾何?
醫(yī)保是否會考慮為首款CAR-T產(chǎn)品買單?
據(jù)復星凱特方面透露,公司正在主動配合國家醫(yī)保部門以提升患者的可及性。7月30日,國家醫(yī)保局公示了通過醫(yī)保目錄調(diào)整初步形式審查的藥品名單,這些藥品有望被納入2021年國家醫(yī)保,其中就包括阿基侖賽。
圖片來源:國家醫(yī)保局官網(wǎng)
但值得注意的是,國家醫(yī)保局在公示后的工作解讀中再度強調(diào)了基本醫(yī)保“?;?rdquo;的功能定位。其表示,一些價格較為昂貴藥品通過了初步形式審查,僅表示經(jīng)初步審核該藥品符合申報條件,獲得了進入下一個調(diào)整環(huán)節(jié)的資格。這類藥品最終能否進入國家醫(yī)保藥品目錄,還要接受包括經(jīng)濟性等方面的嚴格評審,獨家藥品還要經(jīng)過價格談判,談判成功的才能進入目錄。
可以參考的是,在去年醫(yī)保目錄調(diào)整中,亦有不少年藥費超百萬的高值藥、天價藥通過了初審,但并未走到價格談判這一步,納入醫(yī)保希望較小。對此,有專家認為對于一次性的腫瘤治療藥物,創(chuàng)新支付或許是提高創(chuàng)新藥可及性的解決方案,比如,國際上類似的創(chuàng)新藥醫(yī)保按兩年的時間支付,避免一次性支付壓力。
目前,隨著CAR-T熱度上升,越來越多的國內(nèi)企業(yè)涌入賽道,它們主要分為三類,一是與海外大型藥企合資,進行成熟產(chǎn)品的引進與本地化生產(chǎn),比如復星凱特;二是尋求全球化合作,比如傳奇生物;三是自主研發(fā),包括永泰生物、科濟生物等。
毫無疑問,CAR-T賽道具有較好的市場前景。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù),全球CAR-T細胞治療市場從2017年的0.1億美元增長到2020年的11億美元。預計2030年市場將進一步增長至218億美元,2024年至2030年復合年增長率為22.1%。
而中國CAR-T市場有望在2021年啟動增長,市場規(guī)模為2億元人民幣。預計2024年和2030年市場規(guī)模將分別進一步增長至53億元和289億元,2024年至2030年CAGR將達到32.6%。
但是,有部分業(yè)內(nèi)人士擔憂CAR-T賽道或?qū)⒊霈F(xiàn)靶點扎堆的同質(zhì)化競爭,成為“下一個PD-1”。目前,全球獲批上市的5款產(chǎn)品中,其中4款均靶向CD19。而據(jù)華創(chuàng)證券研報統(tǒng)計,全球在研的CAR-T療法,也有129項臨床研究集中在CD19靶點。并且,CAR-T產(chǎn)品主要應用于血液瘤領(lǐng)域的末線治療,患者基數(shù)相對較小,市場空間有限。
并且,這些競爭者也或?qū)⑹艿絿鴥?nèi)即將推出的抗腫瘤藥新政影響。7月2日,中國國家藥品審評中心(CDE)發(fā)布公開征求《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》(下稱《原則》)意見的通知,其中要求,當臨床試驗選擇陽性藥作為對照時,應關(guān)注陽性對照藥是否反映和代表了目標適應癥患者最佳用藥情況;當計劃選擇安慰劑或BSC(最佳支持治療)作為對照藥時,則應確保該適應癥在臨床中確無標準治療;當有BSC時,應優(yōu)選BSC作為對照,而非安慰劑。
該新政被視為是在糾偏國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的內(nèi)卷與同質(zhì)化競爭,遏止資本惡性追逐投入和生物藥企無限制重復研究。加大了新藥研發(fā)的難度,對臨床試驗設計與患者招募提出了更高要求,鼓勵藥企去探索“Me better”和“First in class”新藥。靶點扎堆的PD-1與CAR-T賽道,首當其沖。
尋路商業(yè)化,治療中心是稀缺資源
阿基侖賽已獲批月余,商業(yè)化進展如何?
有三甲腫瘤??漆t(yī)院的臨床醫(yī)生向《華夏時報》記者表示,CAR-T產(chǎn)品的入院會較為困難,因為價格太高。據(jù)其了解,阿基侖賽“目前還沒有進醫(yī)院”。
目前,阿基侖賽主要在特藥藥房銷售。復星凱特方面告訴本報記者,已有患者買到這款藥。有需求的患者可前往各大省會城市的最大三級甲等醫(yī)院和腫瘤專科醫(yī)院的血液科或淋巴瘤科咨詢治療。這些醫(yī)院由復星凱特對相關(guān)科室及主診醫(yī)生進行了專業(yè)化培訓,并完成全球一致的標準化治療認證,確保為患者提供高質(zhì)量的規(guī)范化治療。復星凱特也把這些經(jīng)培訓認證后的醫(yī)院稱為治療中心。
在治療中心,醫(yī)生會綜合評估患者病情,為符合接受該藥品治療條件的患者開具處方,患者在醫(yī)院或醫(yī)院指定的特藥專業(yè)藥房購藥,在醫(yī)院完成單采和回輸。
“治療中心的名單還在更新中,其中就包括了做阿基侖賽橋接臨床試驗的四家醫(yī)院:上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院、蘇州大學第一附屬醫(yī)院、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院、天津市腫瘤醫(yī)院。”復星凱特方面表示。
由此可見,可以開出阿基侖賽處方的治療中心門檻較高。有業(yè)內(nèi)人士在接受本報記者采訪時表示:“理論上說,在末線治療用細胞免疫療法的副作用可能比較大,根據(jù)兩個在美國已經(jīng)上市的產(chǎn)品和一些目前在臨床試驗中在研的產(chǎn)品也發(fā)現(xiàn)有可能引發(fā)細胞因子風暴(CRS)這種炎癥,或者是像神經(jīng)毒性(NT)這些不良的副作用。”此外,還包括腫瘤溶解綜合征、血細胞減少、感染,低免疫球蛋白血癥及乙肝病毒激活等。
因此,患者在完成CAR-T細胞回輸后,應接受至少7天的留院觀察,在輸注4周內(nèi),還要持續(xù)跟蹤患者的情況,并在出院后繼續(xù)保持定期觀察。一旦發(fā)生上述不良反應,需要有經(jīng)驗的醫(yī)生及時、規(guī)范地處理不良反應,否則可能導致患者死亡。
這也是參考了美國現(xiàn)行的CAR-T經(jīng)驗。FDA強制要求,CAR-T產(chǎn)品只能在經(jīng)認證的治療中心進行使用,并由經(jīng)過培訓的醫(yī)生提供,這些治療中心大多是醫(yī)院的血液和骨髓移植部門,并且整個治療過程從細胞收集、儲存、運輸和接收都有既定流程和數(shù)據(jù)要求。
這意味著,未來具有資質(zhì)的醫(yī)院將是稀缺資源,不僅需要具備過硬的基礎(chǔ)科研能力,也需要具備一定的信息化能力。誰能占據(jù)越多的醫(yī)院資源,拓展自家產(chǎn)品的治療中心,對放量尤為重要。在此方面,先獲批的產(chǎn)品將有較強的先發(fā)優(yōu)勢。記者 崔笑天 北京報道
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